Advances in Clinical and Experimental Medicine

Title abbreviation: Adv Clin Exp Med
JCR Impact Factor (IF) – 2.1
5-Year Impact Factor – 2.2
Scopus CiteScore – 3.4 (CiteScore Tracker 3.4)
Index Copernicus  – 161.11; MEiN – 140 pts

ISSN 1899–5276 (print)
ISSN 2451-2680 (online)
Periodicity – monthly

Download original text (PL)

Advances in Clinical and Experimental Medicine

2006, vol. 15, nr 1, January-February, p. 37–46

Publication type: original article

Language: Polish

Ocena częstości współwystępowania mutacji genów K−ras, p16 i p53 oraz amplifikacji genu c−erbB−2 w trzustce chorych operowanych z powodu raka lub przewlekłego zapalenia tego narządu

Frequency of Prevalence of K−ras, p16 and p53 Genes Mutations and c−erbB−2 Amplification in Patients Operated Because of Pancreatic Cancer and Chronic Pancreatitis

Renata Talar−Wojnarowska1,, Anita Gąsiorowska1,, Beata Smolarz2,, Hanna Romanowicz−Makowska2,, Janusz Strzelczyk3,, Adam Janiak4,, Ewa Małecka−Panas1,

1 Klinika Chorób Przewodu Pokarmowego, UM w Łodzi

2 Pracownia Biologii Molekularnej Zakładu Patomorfologii Klinicznej Centrum Zdrowia Matki Polki

3 Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej UM w Łodzi

4 Klinika Chirurgii Ogólnej i Gastroenterologicznej UM w Łodzi

Streszczenie

Wprowadzenie. Rak trzustki (r.t.) jest chorobą późno wykrywaną i o wyjątkowo złym rokowaniu. Trudna jest zwłaszcza diagnostyka różnicowa między rakiem trzustki a przewlekłym zapaleniem tego narządu (p.z.t.). Wczesne wykrycie procesu nowotworowego w trzustce za pomocą tradycyjnych metod diagnostycznych jest niemożliwe.
Cel pracy. Porównanie częstości występowania mutacji genów K−ras, p16 i p53 oraz amplifikacji genu c−erbB−2 w trzustce chorych operowanych z powodu raka trzustki lub przewlekłego zapalenia tego narządu oraz ocena ich przydatności klinicznej w diagnostyce różnicowej analizowanych jednostek chorobowych.
Materiał i metody. Badaniem objęto 49 chorych, diagnozowanych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego UM w Łodzi, a następnie operowanych w Klinice Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej z powodu r.t. (26 chorych) lub p.z.t. (23 chorych). Analizy mutacji genów K−ras, p16 i p53 oraz amplifikacji genu c−erbB−2 dokonano po wyizolowaniu i amplifikacji genomowego DNA.
Wyniki. Mutacja genu K−ras została wykryta u 76,9% chorych na r.t., co różniło się istotnie od częstości jej występowania (34,8%) w p.z.t. (p < 0,01). Podobnie mutacje genów p16 i p53 były obserwowane istotnie częściej u chorych z rozpoznanym r.t. w porównaniu z p.z.t. (odpowiednio u 69,9% i 61,5% na r.t. i jedynie u 21,7% i 8,4% na p.z.t.; p < 0,001). Amplifikację genu c−erbB−2 stwierdzono z bardzo podobną, wysoką częstością, zarówno u chorych na r.t., jak i p.z.t.. Jednoczesną obecność zmian w obrębie dwóch lub trzech genów: p53 i p16 lub p53, p16 i K−ras wykryto u znacznego odsetka chorych z rozpoznanym r.t., a nie zaobserwowano jej u żadnego chorego na przewlekłe zapalenie tego narządu (p < 0,01).
Wnioski. Mutacje genów K−ras, p16 i p53 występują ze znacząco wyższą częstością w r.t. w porównaniu z p.z.t. i mogą być użyteczne w ich diagnostyce różnicowej. Amplifikacja genu c−erbB−2 występuje z podobną częstotliwością w analizowanych jednostkach chorobowych i nie może być wykorzystana do ich różnicowania.

Abstract

Background. Pancreatic adenocarcinoma (PA) has a very poor prognosis. Recent data have shown that chronic pancreatitis (CP) is a risk factor for pancreatic cancer independent of its type. However, the differentiation of CP from PA remains a great challenge and the genetic molecular changes underlying epidemiological association between chronic pancreatitis and pancreatic cancer remain largely unknown. The purpose of the study was to determine the prevalence of K−ras, p16 and p53 genes mutations and c−erbB−2 amplification in pancreatic cancer and chronic pancreatitis and their usefulness in differential diagnosis of those diseases.
Material and Methods. The study included 49 patients hospitalised in Department of Digestive Tract Diseases and operated in Department of General Surgery and Transplantology for PA (26 subjects) or CP (23 subjects). DNA from pancreatic tissue was analysed for K−ras, c−erbB−2, p16 and p53 mutations with PCR amplifications.
Results. The K−ras gene mutation has been shown in 76.9% patients with pancreatic adenocarcinoma and 34.8% patients with chronic pancreatitis (p < 0.01). Prevalence of p16 mutations in patients with PA was 69.9% and with CP only 21.7% (p < 0.001). Similarly, p53 mutation presence was detected in 61.5% of patients with pancreatic adenocarcinoma compared to 8.4% in CP patients (p < 0.001). In contrast, prevalence of c−erbB−2 amplification in patients with PC was not statistically different from that in CP patients. Combined presence of p53 and p16 or p53, p16 and K−ras mutations were detected in – respectively – 42.3% and 34.6% of PA patients with no presence in CP patients (p < 0.01).
Conclusion. K−ras, p16 and p53 genes mutations are a frequent event in pancreatic adenocarcinoma, but not in chronic pancreatitis. In contrast, the prevalence of c−erbB−2 amplification was not different in chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Those results may indicate that presence of K−ras, p16 and p53 genes mutations may provide an additional tool in differential diagnosis of CP and PC.

Słowa kluczowe

rak trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, mutacje genowe, różnicowanie

Key words

pancreatic cancer, chronic pancreatitis, genes mutations, differential diagnosis

References (27)

  1. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: epidemiology, diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroenterology 1999, 117, 1463–1484.
  2. Lowenfels AB, Maisoneuve P, Cavallini G: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. New Engl J Med 1999, 328, 1433–1437.
  3. Hruban RH, Wiletz RE, Kern SE: Genetic progression in the pancreatic ducts. Am J Pathol 2000, 156, 1821–1825.
  4. Rozenblum E, Schutte M, Goggins M, Hahn SA, Panzer S, Zahurak M, Goodman SN, Sohn TA, Hruban RH, Yeo CJ, Kern SE: Tumor−suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res 1997, 57, 1731–1734.
  5. Yamaguchi K, Chijiiwa K, Torato N, Kinoshita M, Tanaka M: Ki−ras codon 12 point and p53 mutations: a molecular examination of the main tumor, liver, portal vein, peripheral arterial blood and para−aortic lymph node in pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2000, 95, 1939–1944.
  6. Yamaguchi K, Chijiwa K, Noshiro H, Torata N, Kinoshita M, Tanaka M: Ki−ras codon 12 point mutation and p53 mutation in pancreatic diseases. Hepatogastroenterology 1999, 46, 2575–2581.
  7. Dergham ST, Dugan MC, Arlauksas P, Du W, Vaitkevicius VK, Crissman JD, Sarkar FH: Relationship of family cancer history to the expression of p53, p21Waf−1, HER−2/neu and K−ras mutation in pancreatic adenocarcinoma. Int J Pancreatol 1997, 21, 225–234.
  8. Saceda M, Grunt TW, Colomer R, Lippman ME, Lupu R, Martin MB: Regulation of estrogen receptor concentration and activity by an erB/HER ligand in breast carcinoma cell lines. Endocrinology 1996, 137, 4322–4330.
  9. Gerdes G, Ramaswamy A, Kersting M, Ernst M, Lang S, Schuermann M: p16 INK4a alterations in chronic pancreatitis – indicator for high−risk lesions for pancreatic cancer. Surgery 2001, 129, 490–497.
  10. Wilentz RE, Geradts J, Maynard R: Inactivation of the p16 (INK4A) tumor−suppressor gene in pancreatic duct lesion: loss of intranuclear expression. Cancer Res 1998, 58, 4740–4744.
  11. Lal G, Liu G, Schmocker B: Inherited predisposition to pancreatic adenocarcinoma: role of family history and germ−line p16, BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Res 2000, 60, 409–416.
  12. Casey G, Yamanaka Y, Friess H: P53 mutations are common in pancreatic cancer and are absent in chronic pancreatitis. Cancer Lett 1993, 69, 151–160.
  13. Wilentz RE, Iacobusio−Donahue CA, Argani P: Loss of expression of Dpc4 in pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression. Cancer Res 2000, 60, 2002–2006.
  14. Phelan CM, Lancaster M, Tonin P, Gumbs C, Cochran C, Carter R, Perret C, Dion F, Faucher M, Dole K, Karimi S, Warner E, Goss P, Anderson D, Larsson C, Narod SA, Futreal PA: Mutational analysis of the BRCA2 gene in 49 site specific breast cancer families. Nat Genet 1996, 13, 120–122.
  15. Song MM, Nio Y, Sato Y, Tamura K, Furuse K: Clinicopathological significance of Ki−ras point mutation and p21 expression in benign and malignant exocrine tumors of the human pancreas. Int J Pancreatol 1996, 20, 85–93.
  16. Moskaluk CA, Hruban RH, Kern SE: p16 and K−ras gene mutations in the intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res 1997, 57, 2140–2143.
  17. Potti A, Ganti AK, Tendulkar K, Chitajallu S, Sholes K, Koch M, Kargas S: HER−2/neu and CD 117 (c−kit) overexpression in hepatocellular and pancreatic carcinoma. Anticancer Res 2003, 23, 2671–2674.
  18. Sinicrope FA, Evans DB, Leach SD, Cleary KR, Fenoglio CJ, Lee J, Abbruzzese JL: bcl−2 and p53 expression in resectable pancreatic adenocarcinomas: association with clinical outcome. Clin Cancer Res 1996, 2, 2015–2022.
  19. Ruggeri BA, Huang L, Berger D, Chang H: Molecular pathology of primary and metastatic ductal pancreatic lesion. Cancer 1997, 79, 700–716.
  20. Apple SK, Hecht JR, Lewin DN, Jahromi SA, Grody WW: Immunohistochemical evaluation of K−ras, p53 and HER−2/neu expression in hyperplastic, dysplastic and carcinomatous lesion of the pancreas: evidence for multistep carcinogenesis. Hum Pathol 1999, 30, 123–129.
  21. Wang Y, Yamaguchi Y, Watanabe H, Ohtsubo K, Motoo Y, Sawabu N: Detection of p53 gene mutations in the supernatant of pancreatic juice and plasma from patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas 2004, 28, 13–19.
  22. Klump B, Hsieh CJ, Nehls O, Dette S, Holzmann K, Kiesslich R, Jung M, Sinn U, Ortner M, Porschen R, Gregor M: Methylation status of p14ARF and p16INK4a as detected in pancreatic secretions. Br J Cancer 2003, 27, 217–222.
  23. Lohr M, Muller P, Mora J, Brinckmann B, Ostwald C, Farre A, Luis F, Adam U, Stubbe J, Plash F, Nizze H Hopt UT, Liebe S: p53 and K−ras mutation in pancreatic juice samples from patients with chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2001, 53, 734–743.
  24. Sawabu N, Watanabe H, Yamaguchi Y, Ohtsubo K, Matoo Y: Serum tumor markers and molecular biological diagnosis in pancreatic cancer. Pancreas 2004, 28, 263–267.
  25. Tada M, Komatsu Y, Kawabe T, Sasahira N, Isayama H, Toda N, Shiratori Y, Omata M: Quantitative analysis of K−ras gene mutation in pancreatic tissue obtained by endoscopic ultrasonography – guided fine needle aspiration: clinical utility for diagnosis of pancreatic tumor. Am J Gastroenterol 2002, 97, 2263–2270.
  26. Lu X, Xu T, Qian J, Wu D: Detecting K−ras and p53 gene mutation from stool and pancreatic juice for diagnosis of early pancreatic cancer. Chin Med 2002, 115, 1632–1636.
  27. Moore PS, Sipos B, Orlandini S, Sorio C, Real FX, Lemoine NR, Bassi C, Kloppel G, Kalthoff H, Ungerfroren H, Lohr M, Scarpa A: Genetic profile of 22 pancreatic carcinoma cell lines. Analysis of K−ras, p53, p16 and DPC4/Smad4. Virchows Arch 2001, 439, 798–802.
© Wroclaw Medical University