Advances in Clinical and Experimental Medicine
2013, vol. 22, nr 3, May-June, p. 355–359
Publication type: original article
Language: English
Everolimus’s Influence on Persistent Acute Rejection After Experimental Lung Transplantation
Wpływ ewerolimusu na przewlekłe ostre odrzucenie doświadczalnego przeszczepu płuc
1 Department of Cardiothoracic Surgery, University Medical center Regensburg, University of Regensburg, Germany
Abstract
Background. In lung transplantation, acute rejection episodes increase the risk of chronic rejection. Therefore treatment of acute rejection needs to be optimized for better long-term outcome of lung-transplantation and patient survival.
Objectives. The aim was to verify whether an inhibitor of the mammalian target of rapamycin (Everolimus) contained the extent of persistent acute rejection after left lung allo-transplantation in rats.
Material and Methods. Rats (f344-to-WKY) with a high grade of acute rejection were treated with methylprednisolone (10 mg/kg, postoperative days 14–16) alone or in combination with everolimus (2.5 mg/kg, postoperative days 14–30). The rats were killed on postoperative day 20 and 30. Infiltration of inflammatory cells (Ed1, cd11a, cd18) and activation of endothelial cells (IcaM-1) were measured by immunohistochemistry
Results. Everolimus treatment significantly reduced the number of IcaM-1 positive small vessels (66%; p < 0.05) and suppressed the infiltration of leucocytes (cd11a (64%), cd18 (42%); p < 0.05) and macrophages (Ed1; 22%) in the allografts on POd 30. despite this clear anti-inflammatory effects, lung allografts still showed severe acute vascular rejection in combination with high grade small airway inflammation.
Conclusion. The shown anti-inflammatory effects of Everolimus could not delay the progression of acute rejection in rat lung allografts.
Streszczenie
Wprowadzenie.Ostre odrzucenie przeszczepionego płuca zwiększa ryzyko przewlekłego odrzucenia. dlatego leczenie ostrego odrzucenia musi być zoptymalizowane, aby osiągnąć lepszy długoterminowy wynik przeszczepienia płuc i przeżycia pacjenta.
Cel pracy. Sprawdzenie, czy inhibitor ssaczego celu rapamycyny (ewerolimus) chroni przed trwałym ostrym odrzuceniem po allogenicznym przeszczepieniu lewego płuca u szczurów.
Materiał i metody. Szczury (f344-WKY) o dużym stopniu ostrego odrzucania leczono metyloprednizolonem (10 mg/kg, dni po operacji 14–16) samym lub w połączeniu z ewerolimusem (2,5 mg/kg, dni po operacji 14–30). Szczury zabito w 20. i 30. dniu po operacji. Naciek komórek zapalnych (Ed1, cd11a, cd18) i aktywację komórek śródbłonka (IcaM-1) mierzono metodą immunohistochemiczną.
Wyniki. Leczenie ewerolimusem znacząco zmniejszyło liczbę IcaM-1 dodatnich drobnych naczyń (66%, p < 0,05) i ograniczyło naciek leukocytów (cd11a (64%), cd18 (42%), p < 0,05) i makrofagów (Ed1, 22%) w przeszczepach allogenicznych na POd 30. Mimo że allogeniczne przeszczepy płuc były pod wpływem wyraźnego działania przeciwzapalnego, nadal wykazywały ciężkie ostre odrzucenie naczyniowe w połączeniu z zaawansowanym zapaleniem drobnych dróg oddechowych.
Wnioski. Wykazane przeciwzapalne działanie ewerolimusu nie opóźnia rozwoju ostrego odrzucenia przeszczepów płuca szczura.
Key words
lung transplantation, acute lung injury, Everolimus, rats, rejection, inflammation.
Słowa kluczowe
przeszczepienie płuc, ostra niewydolność oddechowa, ewerolimus, szczury, odrzucenie, zapalenie.
References (10)
- Zheng HX, Zeevi A, McCurry K, Schuetz E, Webber S, Ristich J, Zhang J, Iacono A, Dauber J, McDade K, Zaldonis D, Lamba J, Burckart GJ: The impact of pharmacogenomic factors on acute persistent rejection in adult lung transplant patients. Transpl Immunol 2005, 14, 1, 37–42.
- Girnita AL, McCurry KR, Iacono AT, Duquesnoy R, Corcoran TE, Awad M, Spichty KJ, Yousem SA, Burckart G, Dauber JH, Griffith BP, Zeevi A: HLa-specific antibodies are associated with high-grade and persistent-recurrent lung allograft acute rejection. J Heart Lung Transplant 2004, 23, 10, 1135–1141.
- Gabardi S, Baroletti SA: Everolimus: a proliferation signal inhibitor with clinical applications in organ transplantation, oncology, and cardiology. Pharmacotherapy 2010, 30, 10, 1044–1056.
- Lehle K, Birnbaum DE, Preuner JG: Predominant inhibition of interleukin-6 synthesis in patient-specific endothelial cells by mTOR inhibitors below a concentration range where cell proliferation is affected and mitotic arrest takes place. Transplant Proc 2005, 37, 1, 159–161.
- von Süßkind-Schwendi M, Ruemmele P, Schmid C, Hirt SW, Lehle K: Lung transplantation in the fischer 344-wistar kyoto strain combination is a relevant experimental model to study the development of bronchiolitis obliterans in the rat. Exp Lung Res 2012, 38, 3, 111–123.
- Hirt SW, You XM, Möller F, Boeke K, Starke M, Spranger U, Wottge HU: development of obliterative bronchiolitis after allogeneic rat lung transplantation: implication of acute rejection and the time point of treatment. J Heart Lung Transplant 1999, 18, 6, 542–548.
- Stewart S, Fishbein MC, Snell GI, Berry GJ, Boehler A, Burke MM, Glanville A, Gould FK, Magro C, Marboe CC, McNeil KD, Reed EF, Reinsmoen NL, Scott JP, Studer SM, Tazelaar HD, Wallwork JL, Westall G, Zamora MR, Zeevi A, Yousem SA: Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant 2007, 26, 12, 1229–1242.
- Hirt SW, You XM, Möller F, Boeke K, Ernst M, Starke M, Spranger U, Wottge HU: Early treatment of acute rejection prevents chronic rejection in a rat model of allogenic left lung transplantation. Transplant Proc 1998, 30, 4, 1005–1006.
- Fujishiro J, Pech TC, Finger TF, Praktinjo M, Stoffels B, Standop J, Abu-Elmagd K, Tuerler A, Hirner A, Kalff JC, Schaefer N: Influence of immunosuppression on alloresponse, inflammation and contractile function of graft after intestinal transplantation. am J Transplant 2010, 10, 7, 1545–1555.
- von Suesskind-Schwendi M, Brunner E, Hirt SW, Diez C, Ruemmele P, Puehler T, Schmid C, Lehle K: Suppression of bronchiolitis obliterans in allogeneic rat lung transplantation – effectiveness of Everolimus. Exp Toxicol Pathol 2012, 25, in press.