Advances in Clinical and Experimental Medicine
2008, vol. 17, nr 4, July-August, p. 447–452
Publication type: review article
Language: English
The Role of Jak/STAT Signaling in Rheumatoid Arthritis
Układ transmisji sygnału Jak/STAT – rola w reumatoidalnym zapaleniu stawów
1 Department of Balneology Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław, Poland
2 Department of Rheumatology and Internal Diseases Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław, Poland
Abstract
The biological functions of cytokines, which play an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, are achieved by activating signal−transduction cascades that influence cellular activation, proliferation, differentiation, and survival. One of the most often utilized signal−transduction pathways is the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (Jak/STAT) pathway. Jak is a novel family of cytoplasmic tyrosine kinases pre−associated with cytokine receptors and catalyzing STAT activation by phosphorylation. STATs are latent monomeric proteins that upon activation serve as transcription factors and are present in the cytoplasm of numerous cell types. The mammalian STAT family comprises seven homologous members: STAT−1, −2, −3, −4, −5A, −5B, and −6, encoded by genes located in three chromosomal regions. The role of the STATs in the pathogenesis of rheumatoid arthritis is still being elucidated. In recent years the identification of signal−transduction pathways has suggested new therapeutic targets in rheumatoid arthritis. Modulation of STAT expression represents an alternative therapeutic target to cytokine antagonists, and their inhibition will probably prove more powerful than current treatment strategies.
Streszczenie
Biologiczne funkcje cytokin, będących istotnym czynnikiem w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów, są realizowane przez aktywację układów transmisji sygnału, które wpływają na aktywację, proliferację, różnicowanie i przeżycie komórek. Jednym z najczęściej aktywowanych układów transmisji sygnału jest układ kinazy Janus/ transmitera sygnału i czynnika transkrypcyjnego (Jak/STAT). Białka Jak są rodziną cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych, przyłączonych do cytoplazmatycznej części receptora cytokinowego, które katalizują aktywację białek STAT przez ich fosforylację. STAT są monomerycznymi białkami cytoplazmatycznymi, które po aktywacji służą jako czynniki transkrypcyjne w wielu typach komórek. U ssaków rodzina białek STAT składa się z siedmiu homologicznych białek: STAT−1, −2, −3, −4, −5A, −5B i −6, kodowanych przez geny umiejscowione w trzech regionach chromosomalnych. Znaczenie białek STAT w patogenezie nie zostało w pełni wyjaśnione. W ostatnich latach identyfikacja układów transmisji sygnału stworzyła nowe możliwości badań w dziedzinie terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Modulowanie ekspresji białek STAT może okazać się alternatywą dla antagonistów cytokinowych, a hamowanie układów transmisji sygnału będzie prawdopodobnie dawało większe od obecnych możliwości terapeutyczne.
Key words
rheumatoid arthritis, Jak/STAT, cytokines
Słowa kluczowe
reumatoidalne zapalenie stawów, Jak/STAT, cytokiny
References (24)
- Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR: Jak–STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 1994, 264, 1415–1421.
- Ivashkiv LB, Hu X: Signaling by STATs Arthritis Res Ther 2004, 6, 159–168.
- Ihle JN, Witthuhn BA, Quelle FW, Yamamoto K, Silvennoinen O: Signaling through the hematopoietic cytokine receptors. Ann Rev Immunol 1995, 13, 369.
- Leonard WJ, O’Shea JJ: Jaks and STATs: biological implications. Ann Rev Immunol 1998, 16, 293.
- Ihle JN: The Stat family in cytokine signaling. Curr Opin Cell Biol 2001, 13, 211–217.
- O’Shea JJ, Visconti R, Cheng TP, Gadina M: Jaks and Stats as therapeutic targets. Ann Rheum Dis 2000, 59 (suppl 1), i115–i118.
- Dinarello CA, Moldawer LL: Proinflammatory and Anti−inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis A Primer for Clinicians.
- Ivashkiv LB, Hu X: The JAK/STAT Pathway in Rheumatoid Arthritis: Pathogenic or Protective? Arthritis Rheum 2003, 48, 2092–2096.
- Banninger G, Liu L, McBride K, Reich NC: Regulated nuclear trafficking of STAT1, STAT2, and STAT3. Conference: Cytokines, Signalling & Diseases 2003 ISICR.
- Van der Pouw Kraan T, van Gaalen F, Kasperkovitz P, Verbeet N, Smeets T, Kraan M, Fero M, Tak P, Huizinga T, Pieterman E, Breedveld F, Alizadeh A, Verweij C: Rheumatoid arthritis is a heterogeneous disease: evidence for differences in the activation of the STAT−1 pathway between rheumatoid tissues. Arthritis Rheum 2003, 48 (8), 2132–2145.
- Kasperkovitz P, Verbeet N, Smeets T, van Rietschoten J, Kraan M, van der Pouw Kraan T, Tak P, Verweij C: Activation of the STAT1 pathway in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004, 63, 233–239.
- Walker J, Ahern M, Coleman M, Weedon H, Papangelis V, Beroukas D, Roberts−Thomson P, Smith M: Expression of Jak3, STAT1, STAT4, and STAT6 in inflammatory arthritis: unique Jak3 and STAT4 expression in dendritic cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65, 149–156.
- Krause A, Scaletta N, Ji J, Ivashkiv L: Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on STAT3. J Immunol 2002, 169, 6610–6616.
- Swaak A, van Rooyen A, Nieuwenhuis E: Interleukin−6 (Il−6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases. Scand J Rheumatol 1988, 17, 469–474.
- Katoh M, Katoh M: STAT3−induced WNT5A signaling loop in embryonic stem cells, adult normal tissues, chronic persistent inflammation, rheumatoid arthritis and cancer (review). Int J Mol Med 2007, 19, 273–278.
- Sen M, Chamorro M, Reifert J: Blockade of Wnt5a/frizzled 5 signaling inhibits rheumatoid synoviocyte activation. Arthritis Rheum 2001, 44, 772–781.
- Shouda T, Yoshida T, Hanada T, Wakioka T, Oishi M, Miyoshi K, Komiya S, Kosai K, Hanakawa Y, Hashimoto K, Nagata K, Yoshimura A: Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis. J Clin Invest 2001, 108, 1781–1788.
- Frucht DM, Aringer M, Galon J, Danning C, Brown M, Fan S, Centola M, Wu CY, Yamada N, El Gabalawy H, O’Shea JJ: Stat4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1−mediated inflammation. J Immunol 2000, 164, 4659–4564.
- Walker JG, Ahern MJ, Coleman M, Weedon H, Papangelis V, Beroukas D, Roberts−Thomson PJ, Smith MD: Characterisation of a dendritic cell subset in synovial tissue which strongly expresses Jak/STAT transcription factors from patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2007, 66, 992–999
- Muller−Ladner U, Judex M, Ballhorn W, Kullmann F, Distler O, Schlottmann K, Gay RE, Scholmerich J, Gay S: Activation of the IL−4 STAT Pathway in Rheumatoid Synovium. J Immunol 2000, 164, 3894–3901.
- Noguchi T, Matozaki T, Horita K, Fujioka Y, Kasuga M: Role of SH−PTP2, a protein−tyrosine phosphatase with Src homology 2 domains, in insulin−stimulated Ras activation. Mol Cell Biol 1994, 14(10), 6674–6682.
- Wormald S, Hilton D: Inhibitors of cytokine signal transduction. J Biol Chem 2004, 279(2), 921–824.
- O’Shea J, Park H, Pesu M, Borie D, Changelian P: New strategies for immunosuppression: interfering with cytokines by targeting the Jak/Stat pathway. Curr Opin Rheumatol 2005, 17, 305–311.
- O’Shea J, Wormald W: A peek at PIAS. Nat Immunol 2004, 5, 875–876.