Advances in Clinical and Experimental Medicine

Title abbreviation: Adv Clin Exp Med
JCR Impact Factor (IF) – 2.1
5-Year Impact Factor – 2.2
Scopus CiteScore – 3.4 (CiteScore Tracker 3.7)
Index Copernicus  – 161.11; MNiSW – 70 pts

ISSN 1899–5276 (print)
ISSN 2451-2680 (online)
Periodicity – monthly

Download original text (EN)

Advances in Clinical and Experimental Medicine

2008, vol. 17, nr 3, May-June, p. 285–292

Publication type: original article

Language: English

Analysis Relationships Between Pharmacokinetic Parameters in silico/in vivo of Selected Antiviral Drugs Based on Structural Analysis

Analiza zależności parametrów farmakokinetycznych in silico/in vivo wybranych leków przeciwwirusowych na podstawie analizy budowy cząsteczki

Tomasz Grabowski1,, Stanisław W. Gumułka2,, Beata Borucka1,, Wiesław Raszewski1,

1 Filab Center of Pharmacokinetics Research, Ravimed Sp. z o.o., Legionowo/Lajski, Poland

2 Department of Pharmacodynamics, Medical University of Warsaw, Poland

Abstract

Background. Pharmacokinetic calculations in silico are the main e−ADME verification tool. Besides forecasting a drug’s pharmacokinetic parameters, one aim for this kind of analysis is the retrospective evaluation of a drug’s pharmacokinetics in vivo.
Objectives. The aim of the analysis was to calculate the physiochemical parameters of selected drugs used in the treatment or prevention of influenza and compare them with selected in vivo pharmacokinetic data.
Material and Methods. Selected topological, constitutional, geometric, and electrostatic parameters of amantadine, rimantadine, carboxyoseltamivir, oseltamivir, and zanamivir were calculated. The parameters were correlated with data illustrating the pharmacokinetics of these drugs in vivo to determine in silico/in vivo (ADME/e−ADME) correlations.
Results. Significant differences in LogP values between adamantadane derivatives and oseltamivir and zanamivir were found. Amantadine’s and rimantadine’s PSA values were low and satisfied the conditions of the rule of five, which clearly forecasts high bioavailability. All the analyzed drugs had completely different aPSA to PSA ratios, which means that in vivo SASA, and thus the possibility of disposition in the body, has a high to low sequence of rimantadine > amantadine > oseltamivir and very low for zanamivir, which is reflected in the formulation of the drug.
Conclusion. The lipophilicities (LogP and LogD) of both the rimantadine and amantadine molecules are reflected by the half−lives of the drugs. The decidedly lipophilic character of both molecules combined with very low tPSA and PSA values results in relatively high values of distribution in vivo. In carboxyoseltamivir and zanamivir, the in vivo distribution volumes are small and the half−lives of the drugs are short. The reasons for this include the hydrophilicity and the large polar surface area of their molecules. The significant hydrophilicity of both drugs is also a reason for their large total clearance in vivo.

Streszczenie

Wprowadzenie. Analiza farmakokinetyczna w płaszczyźnie in silico jest jednym z najważniejszych narzędzi weryfikacji potencjalnej charakterystyki DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) leku. Jednym z kierunków wykorzystania narzędzi obliczeniowych SAR (structure activity relationship) jest retrospektywna analiza porównawcza parametrów farmakokinetycznych uzyskanych w doświadczeniach in vivo z wynikami analizy in silico.
Cel pracy. Obliczenie parametrów fizjochemicznych wybranych leków stosowanych w leczeniu lub profilaktyce grypy w odniesieniu do poznanych wartości parametrów farmakokinetycznych tych leków uzyskanych in vivo.
Materiał i metody. Wykonano obliczenia wybranych parametrów topologicznych, konstytucjonalnych, geometrycznych i elektrostatycznych amantadyny, rymantadyny, karboksyoseltamiwiru, oseltamiwiru i zanamiwiru. Uzyskane wartości odniesiono do znanych parametrów farmakokinetycznych wybranych leków porównując wartości w środowiskach in silico/in vivo (ADME/e−ADME) (absorption, distribution, metabolism, elimination).
Wyniki. Uzyskane wyniki ilustrują duże zróżnicowanie analizowanych leków pod względem ich lipofilności wyrażonej jako LogP. Amantadyna i rymantadyna charakteryzują się małą wartością PSA (polar surface area), co predysponuje je do łatwego transportu biernego przez błony biologiczne. Wszystkie analizowane związki charakteryzuje duże zróżnicowanie stosunku aPSA (apolar surface area) do PSA, co ma odniesienie do dostępności biologicznej leków in vivo odpowiednio najwyższej dla rymantadyny > amantadyny > oseltamiwiru, oraz bardzo niewielkiej dla zanamiwiru, co w tym wypadku znalazło odniesienie w zastosowanej dla tej cząsteczki postaci leku.
Wnioski. Zarówno w przypadku amantadyny, jak i rymantadyny wyższe wartości LogP mają odniesienie do dłuższych okresów półtrwania leku in vivo. Zdecydowanie lipofilny charakter obu cząsteczek w połączeniu z małą wartością PSA umożliwia łatwą dystrybucję leku in vivo. W przypadku oseltamiwiru i zanamiwiru zarówno objętość dystrybucji, jak i okres półtrwania w fazie eliminacji uzyskują małe wartości. Przyczyną tego stanu są większa hydrofilność obu cząsteczek oraz większe wartości PSA. Skutkuje to również wyższym od lipofilnych cząsteczek klirensem in vivo.

Key words

CLogP, PSA, rimantadine, bioavailability, pharmacokinetics

Słowa kluczowe

CLogP, PSA, rymantadyna, biodostępność, farmakokinetyka

References (18)

  1. Machatha SG, Yalkowsky SH: Comparison of the octanol/water partition coefficients calculated by CLogP, ACDLogP and KowWin to experimentally determined values. Int J Pharm 2005, 294, 185–92.
  2. Ertl P, Rohde B, Selzer P: Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment−based contributions and its application to the prediction of drug transport properties. J Med Chem 2000, 5, 3714–3717.
  3. Ertl P, Muhlbacher J, Rohde B, Selzer P: Web−based cheminformatics and molecular property prediction tools supporting drug design and development at Novartis. SAR QSAR Environ Res 2003, 14, 321–328.
  4. Ertl P: Cheminformatics analysis of organic substituents: identification of the most common substituents, calculation of substituent properties, and automatic identification of drug−like bioisosteric groups. J Chem Inf Comput Sci 2003, 43, 374–380.
  5. Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Bermejo M, Lennernas H, Hussain AS, Junginger HE, Stavchansky SA, Midha KK, Shah VP, Amidon GL: Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification. Mol Pharm 2004, 12, 85–96.
  6. Broto P, Moreau G, VanDycke C: Molecular structures: perception, autocorrelation descriptor and QSAR studies. System of atomic contributions for the calculation of the n−octanol/water coefficients. Eur J Med Chem 1984, 19, 71–78.
  7. Balaz S, Lukacova V: Subcellular pharmacokinetics and its potential for library focusing. J Mol Graph Model 2002, 20, 479–490.
  8. Clark DE: Prediction of intestinal absorption and blood brain barrier penetration by computational methods. Comb Chem High Throughput Screen 2001, 4, 477–496.
  9. Pedretti A, Villa L, Vistoli G: Vega A Versatile Program To Convert, Handle And Visualize Molecular Structure on Windows−Based Pcs. J Mol Graph 2002, 21, 47–49.
  10. Pedretti A, Villa L, Vistoli G: Vega – An Open Platform To Develop Chemo−Bio−Informatics Applications, Using Plug−In Architecture And Script Programming. J Comput Aided Mol Des 2004, 18, 167–173.
  11. Balaban AT: Highly discriminating distance−based topological index. Chem Phys Lett 1982, 89, 399–404.
  12. Balaban AT: Topological indices based on topological distances in molecular graphs. Pure Appl Chem 1983, 55, 199–206.
  13. Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ: Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Del Rev 1997, 23, 3–25.
  14. Lipinski CA: Drug−like properties and the causes of poor solubility and poor permeability. J Pharmacol Toxicol Methods 2000, 44, 235–249.
  15. Lipinski CA: Single−Mode compound retrieval for QSAR, QSPR data sets, and batch mode exact structure searching. J Pharm Sci 2002, 91, 2470–2472.
  16. Hayden FG, Minocha A, Spyker DA, Hoffman HE: Comparative single−dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and elderly adults. Antimicrob Agents Chemother 1985, 28, 216–221.
  17. Anonymous: Review on influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic. EMEA 2005, 1–18.
  18. Wills RJ, Choma N, Buonpane G, Lin A, Keigher N: Relative bioavailability of rimantadine HCl tablet and syrup formulations in healthy subjects. J Pharm Sci 1987, 76(12), 886–888.