Abstract

Background. Pharmacokinetic calculations in silico are the main e−ADME verification tool. Besides forecasting a drug’s pharmacokinetic parameters, one aim for this kind of analysis is the retrospective evaluation of a drug’s pharmacokinetics in vivo.
Objectives. The aim of the analysis was to calculate the physiochemical parameters of selected drugs used in the treatment or prevention of influenza and compare them with selected in vivo pharmacokinetic data.
Material and Methods. Selected topological, constitutional, geometric, and electrostatic parameters of amantadine, rimantadine, carboxyoseltamivir, oseltamivir, and zanamivir were calculated. The parameters were correlated with data illustrating the pharmacokinetics of these drugs in vivo to determine in silico/in vivo (ADME/e−ADME) correlations.
Results. Significant differences in LogP values between adamantadane derivatives and oseltamivir and zanamivir were found. Amantadine’s and rimantadine’s PSA values were low and satisfied the conditions of the rule of five, which clearly forecasts high bioavailability. All the analyzed drugs had completely different aPSA to PSA ratios, which means that in vivo SASA, and thus the possibility of disposition in the body, has a high to low sequence of rimantadine > amantadine > oseltamivir and very low for zanamivir, which is reflected in the formulation of the drug.
Conclusion. The lipophilicities (LogP and LogD) of both the rimantadine and amantadine molecules are reflected by the half−lives of the drugs. The decidedly lipophilic character of both molecules combined with very low tPSA and PSA values results in relatively high values of distribution in vivo. In carboxyoseltamivir and zanamivir, the in vivo distribution volumes are small and the half−lives of the drugs are short. The reasons for this include the hydrophilicity and the large polar surface area of their molecules. The significant hydrophilicity of both drugs is also a reason for their large total clearance in vivo.

Streszczenie

Wprowadzenie. Analiza farmakokinetyczna w płaszczyźnie in silico jest jednym z najważniejszych narzędzi weryfikacji potencjalnej charakterystyki DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) leku. Jednym z kierunków wykorzystania narzędzi obliczeniowych SAR (structure activity relationship) jest retrospektywna analiza porównawcza parametrów farmakokinetycznych uzyskanych w doświadczeniach in vivo z wynikami analizy in silico.
Cel pracy. Obliczenie parametrów fizjochemicznych wybranych leków stosowanych w leczeniu lub profilaktyce grypy w odniesieniu do poznanych wartości parametrów farmakokinetycznych tych leków uzyskanych in vivo.
Materiał i metody. Wykonano obliczenia wybranych parametrów topologicznych, konstytucjonalnych, geometrycznych i elektrostatycznych amantadyny, rymantadyny, karboksyoseltamiwiru, oseltamiwiru i zanamiwiru. Uzyskane wartości odniesiono do znanych parametrów farmakokinetycznych wybranych leków porównując wartości w środowiskach in silico/in vivo (ADME/e−ADME) (absorption, distribution, metabolism, elimination).
Wyniki. Uzyskane wyniki ilustrują duże zróżnicowanie analizowanych leków pod względem ich lipofilności wyrażonej jako LogP. Amantadyna i rymantadyna charakteryzują się małą wartością PSA (polar surface area), co predysponuje je do łatwego transportu biernego przez błony biologiczne. Wszystkie analizowane związki charakteryzuje duże zróżnicowanie stosunku aPSA (apolar surface area) do PSA, co ma odniesienie do dostępności biologicznej leków in vivo odpowiednio najwyższej dla rymantadyny > amantadyny > oseltamiwiru, oraz bardzo niewielkiej dla zanamiwiru, co w tym wypadku znalazło odniesienie w zastosowanej dla tej cząsteczki postaci leku.
Wnioski. Zarówno w przypadku amantadyny, jak i rymantadyny wyższe wartości LogP mają odniesienie do dłuższych okresów półtrwania leku in vivo. Zdecydowanie lipofilny charakter obu cząsteczek w połączeniu z małą wartością PSA umożliwia łatwą dystrybucję leku in vivo. W przypadku oseltamiwiru i zanamiwiru zarówno objętość dystrybucji, jak i okres półtrwania w fazie eliminacji uzyskują małe wartości. Przyczyną tego stanu są większa hydrofilność obu cząsteczek oraz większe wartości PSA. Skutkuje to również wyższym od lipofilnych cząsteczek klirensem in vivo.